Tokyo: Millioner af mennesker verden over lider af depression som følge af psykisk stress. De fleste antidepressiva er dog langsomt virkende, tilbøjelige til tolerance og har alvorlige bivirkninger, hvilket skaber et behov for mere effektive behandlingsmuligheder.
Udviklingen af depression og andre psykiatriske lidelser er forbundet med tilstedeværelsen af delta opioidreceptorer (DOP). Det har tidligere forskning vist DOP’er Agonister (stoffer, der binder til DOP i stedet for det normale molekyle for at producere den samme effekt) er mere effektive og har færre bivirkninger end de fleste håndkøbs-antidepressiva. KNT-127 blev for nylig opdaget at være en potent DOP-agonist med udtalt antidepressiv effekt, hurtigt indsættende og få bivirkninger. Imidlertid er den underliggende virkningsmekanisme ikke godt forstået.
Til dette formål har prof. Akiyoshi SaitohHr. Toshinori YoshiokaJuniorlektor Daisuke Yamadaprofessor Eri Segi Nishida fra Tokyo University of Science, Hiroshi Nagase Dr. et al. ved University of Tsukuba satte sig for at evaluere de terapeutiske og forebyggende virkninger af KNT-127 i en musemodel for depression. Resultaterne af denne undersøgelse blev offentliggjort online den 30. marts 2023 og offentliggjort i tidsskriftet Neuropharmacology den 4. april 2023.
Professor Saito forklarer motivationen bag forskningen: “Vi har tidligere fundet ud af, at delta opioid receptor (DOP) agonister kan være hurtigere virkende og have en lavere risiko for bivirkninger sammenlignet med eksisterende lægemidler. I denne undersøgelse forsøgte vi at belyse mekanismen bag de antidepressiv-lignende virkninger af KNT -127, en selektiv DOP-agonist, i en musemodel af depression. bund.”
Hypothalamus-hypofyse-binyreaksen, hippocampus neurogenese og neuroinflammation betragtes som nøglefaktorer i processen, der fører til udvikling af depression. Derfor var forståelsen af virkningerne af KNT-127 på ovenstående parametre afgørende for at dechifrere dets underliggende driftsprincipper.
Til dette formål udviklede Prof. Saito og hans forskerhold kronisk alternativ social nederlagsstress (cVSDS) ved at udsætte 5 uger gamle hanmus for gentagen ekstrem psykologisk stress i 10 minutter om dagen i 10 dage. En musemodel for depression kaldet mus var lavet. Vi administrerede derefter KNT-127 til mus både under stressperioden (10 dage) og efter stressperioden (28 dage senere) og evaluerede dens effektivitet.
De fandt ud af, at langvarig administration af KNT-127 under (anti-stress effekt) og efter (anti-depressiv effekt) stressperioden resulterede i sociale interaktioner i cVSDS mus og serum corticosteron (udskilt under stress i mus). forbedringer i hormonniveauer. Desuden undertrykte KNT-127-administration under stress neonatal neuronal død i hippocampus induceret af stress i stedet for at øge neurogenese eller dannelse af nye neuroner. I modsætning hertil havde post-stress administration af KNT-127 ingen effekt på overlevelse af neonatale neuroner. Desuden, i modsætning til konventionelle antidepressiva, påvirkede KNT-127 ikke neurogenese selv under ikke-stressende forhold.
Psykologisk stress øger antallet af mikroglia og aktiverede mikroglia i hjernen hos cVSDS mus. Interessant nok undertrykte KNT-127 i begge leveringsmodeller mikroglial aktivering og reducerede derved hippocampus inflammation.
Udviklingen af depression og andre psykiatriske lidelser er forbundet med tilstedeværelsen af delta opioidreceptorer (DOP). Det har tidligere forskning vist DOP’er Agonister (stoffer, der binder til DOP i stedet for det normale molekyle for at producere den samme effekt) er mere effektive og har færre bivirkninger end de fleste håndkøbs-antidepressiva. KNT-127 blev for nylig opdaget at være en potent DOP-agonist med udtalt antidepressiv effekt, hurtigt indsættende og få bivirkninger. Imidlertid er den underliggende virkningsmekanisme ikke godt forstået.
Til dette formål har prof. Akiyoshi SaitohHr. Toshinori YoshiokaJuniorlektor Daisuke Yamadaprofessor Eri Segi Nishida fra Tokyo University of Science, Hiroshi Nagase Dr. et al. ved University of Tsukuba satte sig for at evaluere de terapeutiske og forebyggende virkninger af KNT-127 i en musemodel for depression. Resultaterne af denne undersøgelse blev offentliggjort online den 30. marts 2023 og offentliggjort i tidsskriftet Neuropharmacology den 4. april 2023.
Professor Saito forklarer motivationen bag forskningen: “Vi har tidligere fundet ud af, at delta opioid receptor (DOP) agonister kan være hurtigere virkende og have en lavere risiko for bivirkninger sammenlignet med eksisterende lægemidler. I denne undersøgelse forsøgte vi at belyse mekanismen bag de antidepressiv-lignende virkninger af KNT -127, en selektiv DOP-agonist, i en musemodel af depression. bund.”
Hypothalamus-hypofyse-binyreaksen, hippocampus neurogenese og neuroinflammation betragtes som nøglefaktorer i processen, der fører til udvikling af depression. Derfor var forståelsen af virkningerne af KNT-127 på ovenstående parametre afgørende for at dechifrere dets underliggende driftsprincipper.
Til dette formål udviklede Prof. Saito og hans forskerhold kronisk alternativ social nederlagsstress (cVSDS) ved at udsætte 5 uger gamle hanmus for gentagen ekstrem psykologisk stress i 10 minutter om dagen i 10 dage. En musemodel for depression kaldet mus var lavet. Vi administrerede derefter KNT-127 til mus både under stressperioden (10 dage) og efter stressperioden (28 dage senere) og evaluerede dens effektivitet.
De fandt ud af, at langvarig administration af KNT-127 under (anti-stress effekt) og efter (anti-depressiv effekt) stressperioden resulterede i sociale interaktioner i cVSDS mus og serum corticosteron (udskilt under stress i mus). forbedringer i hormonniveauer. Desuden undertrykte KNT-127-administration under stress neonatal neuronal død i hippocampus induceret af stress i stedet for at øge neurogenese eller dannelse af nye neuroner. I modsætning hertil havde post-stress administration af KNT-127 ingen effekt på overlevelse af neonatale neuroner. Desuden, i modsætning til konventionelle antidepressiva, påvirkede KNT-127 ikke neurogenese selv under ikke-stressende forhold.
Psykologisk stress øger antallet af mikroglia og aktiverede mikroglia i hjernen hos cVSDS mus. Interessant nok undertrykte KNT-127 i begge leveringsmodeller mikroglial aktivering og reducerede derved hippocampus inflammation.